Основное произведение Диофанта — Арифметика в 13 книгах. К сожалению, сохранились только 6 первых книг из 13.
Бо́льшая часть труда — это сборник задач с решениями (в сохранившихся шести книгах их всего 189), умело подобранных для иллюстрации общих методов. Главная проблематика Арифметики — нахождение положительных рациональных решений неопределённых уравнений. Рациональные числа трактуются Диофантом так же, как и натуральные, что не типично для античных математиков. Сначала Диофант исследует системы уравнений 2-го порядка от 2 неизвестных; он указывает метод нахождения других решений, если одно уже известно. Затем аналогичные методы он применяет к уравнениям высших степеней. В X веке Арифметика была переведена на арабский язык, после чего математики стран ислама (Абу Камил и др.) продолжили некоторые исследования Диофанта. В Европе интерес к Арифметике возрос после того, как Рафаэль Бомбелли обнаружил это сочинение в Ватиканской библиотеке и опубликовал 143 задачи из него в своей Алгебре (1572). В 1621 году появился классический, подробно прокомментированный латинский перевод Арифметики, выполненный Баше де Мезириаком. Методы Диофанта оказали огромное влияние на Франсуа Виета и Пьера Ферма; впрочем, в Новое время неопределённые уравнения обычно решаются в целых числах, а не в рациональных, как это делал Диофант. В XX веке под именем Диофанта обнаружен арабский текст еще 4 книг Арифметики. И. Г. Башмакова и Е. И. Славутин, проанализировав этот текст, выдвинули гипотезу, что их автором был не Диофант, а хорошо разбиравшийся в методах Диофанта комментатор, вероятнее всего — Гипатия.
